附件2化學藥物（原料藥和製劑）穩定性研究
技術指導原則（修訂）
一、概述
原料藥或製劑的穩定性是指其保持物理、化學、生物學和微生物學特性的能力。穩定性研究是基於對原料藥或製劑及其生產工藝的系統研究和理解，通過設計試驗獲得原料藥或製劑的質量特性在各種環境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時間變化的規律，並據此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期/複檢期的確定提供支援性資訊。
穩定性研究始於藥品研發的初期，並貫穿於藥品研發的整個過程。本指導原則為原料藥和製劑穩定性研究的一般性原則，其主要適用於新原料藥、新製劑及仿製原料藥、仿製製劑的上市申請（nda/anda，new drug application/abbreviated new drug application）。其他如創新藥（nce，new chemical entity）的臨床申請（ind，investigational new drug application）、上市後變更申請（variation application）等的穩定性研究，應遵循藥物研發的規律，參照創新藥不同臨床階段質量控制研究、上市後變更研究技術指導原則的具體要求進行。
本指導原則是基於目前認知的考慮，其他方法如經證明合理也可採用。
二、穩定性研究的基本思路
（一）穩定性研究的內容及試驗設計
穩定性研究是原料藥或製劑質量控制研究的重要組成部分，其是通過設計一系列的試驗來揭示原料藥和製劑的穩定性特徵。穩定性試驗通常包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗等。影響因素試驗主要是考察原料藥和製劑對光、溼、熱、酸、鹼、氧化等的穩定性，了解其對光、溼、熱、酸、鹼、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產物，並據此為進一步驗證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考。
加速試驗是考察原料藥或製劑在高於長期貯藏溫度和濕度條件下的穩定性，為處方工藝設計、偏離實際貯藏條件其是否依舊能保持質量穩定提供依據，並根據試驗結果確定是否需要進行中間條件下的穩定性試驗及確定長期試驗的放置條件。長期試驗則是考察原料藥或製劑在擬定貯藏條件下的穩定性，為確認包裝、貯藏條件及有效期/複檢期提供資料支援。
對臨用現配的製劑，或是多劑量包裝開啟後有一定的使用期限的製劑，還應根據其具體的臨床使用情況，進行配伍穩定性試驗或開啟後使用的穩定性試驗。
穩定性試驗設計應圍繞相應的試驗目的進行。例如，影響因素試驗的光照試驗是要考察原料藥或製劑對光的敏感性，通常應採用去除包裝的樣品進行試驗；如試驗結果顯示其過度降解，首先要排除是否因光源照射時引起的周圍環境溫度公升高造成的降解，故可增加避光的平行樣品作對照，以消除光線照射之外其他因素對試驗結果的影響。另外，還應採用有內包裝（必要時，甚至是內包裝加外包裝）的樣品進行試驗，考察包裝對光照的保護作用。
（二）穩定性試驗樣品的要求及考察專案設定的考慮
穩定性試驗的樣品應具有代表性。原料藥及製劑註冊穩定性試驗通常應採用至少中試規模批次的樣品進行，其合成路線、處方及生產工藝應與商業化生產的產品一致或與商業化生產產品的關鍵工藝步驟一致，試驗樣品的質量應與商業化生產產品的質量一致；包裝容器應與商業化生產產品相同或相似。
影響因素試驗通常只需1個批次的樣品；如試驗結果不明確，則應加試2個批次樣品。加速試驗和長期試驗通常採用3個批次的樣品進行。
穩定性試驗的考察專案應能反映產品質量的變化情況，即在放置過程中易發生變化的，可能影響其質量、安全性和/或有效性的指標，並應涵蓋物理、化學、生物學和微生物學的特性。另外，還應根據高濕或高溫/低濕等試驗條件，增加吸濕增重或失水等專案。
原料藥的考察專案通常包括：性狀（外觀、旋光度或比旋度等）、酸鹼度、溶液的澄清度與顏色、雜質（工藝雜質、降解產物等）、對映異構體、晶型、粒度、乾燥失重/水分、含量等。另外，還應根據品種的具體情況，有針對性地設定考察專案；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無菌原料藥的細菌內毒素/熱原、無菌、可見異物等。
製劑的考察專案通常包括：性狀（外觀）、雜質（降解產物等）、水分和含量等。另外，還應根據劑型的特點設定能夠反映其質量特性的指標；如固體口服製劑的溶出度，緩控釋製劑、腸溶製劑、透皮貼劑的釋放度，吸入製劑的霧滴（粒）分布，脂質體的包封率及洩漏率等。
另外，製劑與包裝材料或容器相容性研究的遷移試驗和吸附試驗，通常是通過在加速和/或長期穩定性試驗（注意藥品應與包裝材料充分接觸）增加相應潛在目標浸出物、功能性輔料的含量等檢測指標，獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對藥物成分的吸附資料；所以，高風險製劑（吸入製劑、注射劑、滴眼劑等）的穩定性試驗應考慮與包裝材料或容器的相容性試驗一併設計。相容性研究的具體內容與試驗方法，可參照藥品與包裝材料或容器相容性研究技術指導原則。
三、原料藥的穩定性研究
（一）影響因素試驗
影響因素試驗是通過給予原料藥較為劇烈的試驗條件，如高溫、高濕、光照、酸、鹼、氧化等，考察其在相應條件下的降解情況，以了解試驗原料藥對光、溼、熱、酸、鹼、氧化等的敏感性、可能的降解途徑及產生的降解產物，並為包裝材料的選擇提供參考資訊。
影響因素試驗通常只需1個批次的樣品，試驗條件應考慮原料藥本身的物理化學穩定性。高溫試驗一般高於加速試驗溫度10℃以上（如50℃、60℃等），高濕試驗通常採用相對濕度75%或更高（如92.5% rh等），光照試驗的總照度不低於1.
2×106lux·hr、近紫外能量不低於200w·hr/m2。另外，還應評估原料藥在溶液或混懸液狀態、在較寬ph值範圍內對水的敏感度（水解）。如試驗結果不能明確該原料藥對光、溼、熱等的敏感性，則應加試2個批次樣品進行相應條件的降解試驗。
恆濕條件可採用恆溫恆濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現。根據不同的濕度要求，選擇nacl飽和溶液（15.5℃-60℃，75%±1%rh）或kno3飽和溶液（25℃，92.
5%rh）。
可採用任何輸出相似於d65/id65發射標準的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光螢光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。d65是國際認可的室外日光標準[iso 10977(1993)]，id65相當於室內間接日光標準；應濾光除去低於320nm的發射光。也可將樣品同時暴露於冷白螢光燈和近紫外燈下。
冷白螢光燈應具有iso 10977（1993）所規定的類似輸出功率。近紫外螢光燈應具有320～400nm的光譜範圍，並在350～370nm有最大發射能量；在320～360nm及360～400nm二個譜帶範圍的紫外光均應占有顯著的比例。
固體原料藥樣品應取適量放在適宜的開口容器中，分散放置，厚度不超過3mm（疏鬆原料藥厚度可略高些）；必要時加透明蓋子保護（如揮發、昇華等）。液體原料藥應放在化學惰性的透明容器中。
考察時間點應基於原料藥本身的穩定性及影響因素試驗條件下穩定性的變化趨勢設定。高溫、高濕試驗，通常可設定為0天、5天、10天、30天等。如樣品在較高的試驗條件下質量發生了顯著變化，則可降低相應的試驗條件；例如，溫度由50℃或60℃降低為40℃，濕度由92.
5%rh降低為75%rh等。
（二）加速試驗
加速試驗及必要時進行的中間條件試驗，主要用於評估短期偏離標籤上的貯藏條件對原料藥質量的影響(如在運輸途中可能發生的情況)，並為長期試驗條件的設定及製劑的處方工藝設計提供依據和支援性資訊。穩定性研究主要針對的是產品的有效期，常溫下的長期穩定性是基礎，加速和中間條件是計算有效期的引數（兩者係數不同），如果你不做加速和中間條件，是可以的，但是你的有效期只能按照你所做的常溫下的長期研究確定。
如：長期12個月，加速不合格，中間條件沒有做，那麼你的有效期只能定在一年。
加速試驗通常採用3個批次的樣品進行，放置在商業化生產產品相同或相似的包裝容器中，試驗條件為40℃±2℃/75%rh±5%rh，考察時間為6個月，檢測至少包括初始和末次的3個時間點（如0、3、6月）。根據研發經驗，預計加速試驗結果可能會接近顯著變化的限度，則應在試驗設計中考慮增加檢測時間點，如1.5月，或1、2月。
如在25℃±2℃/60%rh±5%rh條件下進行長期試驗，當加速試驗6個月中任何時間點的質量發生了顯著變化，則應進行中間條件試驗。中間條件為30℃±2℃/65%rh±5%rh，建議的考察時間為12個月，應包括所有的考察專案，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月）。
原料藥如超出了質量標準的規定，即為質量發生了「顯著變化」。
如長期試驗的放置條件為30℃±2℃/65%rh±5%rh，則無需進行中間條件試驗。
擬冷藏儲存（5℃±3℃）的原料藥，加速試驗條件為25℃±2℃/60%rh±5%rh。
新原料藥或仿製原料藥在註冊申報時均應包括至少6個月的試驗資料。
另外，對擬冷藏儲存（5℃±3℃）的原料藥，如在加速試驗的前3個月內質量發生了顯著變化，則應對短期偏離標籤上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中）對其質量的影響進行評估；必要時可加試1批樣品進行少於3個月、增加取樣檢測頻度的試驗；如前3個月質量已經發生了顯著變化，則可終止試驗。
目前尚無針對冷凍儲存（-20℃±5℃）原料藥的加速試驗的放置條件；研究者可取1批樣品，在略高的溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃)條件下進行放置適當時間的試驗，以了解短期偏離標籤上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中)對其質量的影響。
對擬在-20℃以下儲存的原料藥，可參考冷凍儲存（-20℃±5℃）的原料藥，酌情進行加速試驗。
（三）長期試驗
長期試驗是考察原料藥在擬定貯藏條件下的穩定性，為確認包裝、貯藏條件及有效期（複檢期）提供資料支援。
長期試驗通常採用3個批次的樣品進行，放置在商業化生產產品相同或相似的包裝容器中，放置條件及考察時間要充分考慮貯藏和使用的整個過程。
長期試驗的放置條件通常為25℃±2℃/60%rh±5%rh或30℃±2℃/65%rh±5%rh，考察時間點應能確定原料藥的穩定性情況；如建議的有效期（複檢期）為12個月以上，檢測頻率一般為第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以後每年一次，直至有效期（複檢期）。
註冊申報時，新原料藥長期試驗應包括至少3個註冊批次、12個月的試驗資料，並應同時承諾繼續考察足夠的時間以涵蓋其有效期（複檢期）。仿製原料藥長期試驗應包括至少3個註冊批次、6個月的試驗資料，並應同時承諾繼續考察足夠的時間以涵蓋其有效期（複檢期）。
擬冷藏儲存原料藥的長期試驗條件為5℃±3℃。對擬冷藏儲存的原料藥，如加速試驗在3個月到6個月之間其質量發生了顯著變化，則應根據長期試驗條件下實際考察時間的穩定性資料確定有效期（複檢期）。
穩定性指導原則
gmp 2010中國藥典穩定性試驗指導原則 穩定性試驗的目的是考察原料藥或藥物製劑在溫度 濕度 光線的影響下隨時間變化的規律，為藥品的生產 包裝 貯存 運輸條件提供科學依據，同時通過試 驗建立藥品的有效期。穩定性試驗的基本要求是 1 穩定性試驗包括影響因素試驗 加速試驗與長期試驗。影響因素試驗用一批...
保健食品穩定性試驗指導原則
1.普通樣品。長期試驗一般考察時間應與樣品保質期一致，如保質期定為2年的樣品，則應對0 3 6 9 12 18 24個月樣品進行檢驗。0月資料可以使用同批次樣品衛生學試驗結果。加速試驗一般考察時間為3個月，即對放置0 1 2 3個月樣品進行考察。0月資料可以使用同批次樣品衛生學試驗結果。2.特殊樣品...
原料藥的持續穩定性考察
1 穩定性考察樣品的包裝方式和包裝材質應當與上市產品相同或相仿。2 最初上市銷售的三批產品應列入持續穩定性考察計畫，以進一步確認有效期。奧諮達醫療器械諮詢 3 此後，應每年至少將一批 除非當年不生產 產品列入持續穩定性考察計畫並檢驗，以確認穩定性。4 有效期短的原料藥，應特別加強對穩定性的考察，如增...