中藥技術轉讓研究中的常見問題分析及建議
中藥民族藥藥學部
2023年8月19日，國家食品藥品監督管理局印發了《藥品技術轉讓註冊管理規定》（國食藥監注[2009]518號，以下簡稱「《轉讓規定》」），《轉讓規定》中明確規定藥品技術轉讓按照補充申請的程式和規定等進行註冊，並由藥品審評中心負責技術審評工作。
藥品技術轉讓分為新藥技術轉讓和藥品生產技術轉讓兩種型別，均是轉讓全部藥品生產技術，但應在遵循一致性和匹配性原則的前提下，受讓方在藥品處方、生產工藝、質量控制、原輔料**、包裝材料和容器等方面與轉讓方保持一致，生產規模與轉讓方匹配，以保證藥品安全、有效和質量可控。為了證明轉讓雙方藥品的一致性和匹配性，需要對上述內容進行對比研究，通過文字說明、圖表對比等方式對一致性和匹配性進行評價。
《轉讓規定》頒布實施以來，在中藥藥品技術轉讓審評工作中，發現存在一些問題，為便於申請人理解和執行《轉讓規定》，現對藥學研究資料中存在的共性問題進行分析，提出建議，供申請人參考。
一、生產工藝
受讓方與轉讓方生產工藝保持一致是保證轉讓藥品安全、有效的重要前提。常見問題有：資料不全或資料不詳細；缺少對比研究或對
1比研究不系統。
生產工藝方面包括的內容較多，需要從工藝路線、主要裝置和條件、工藝引數、生產過程、生產中質量控制方法等方面證明與轉讓方的一致性，需要明確生產規模，說明是否具有匹配性。因此，申請人需要提供詳細的申報資料，如轉讓雙方的生產工藝規程、批生產記錄、工藝驗證資料、生產過程中質量控制方法、原註冊的申報資料、生產規模、生產裝置（原理、關鍵引數等）等。應根據品種的具體情況，提供評價其一致性和匹配性所需的全部資訊。
在上述申報資料的基礎上，對其進行歸納和提煉，採用對比研究的方法，可將對比結果以圖表的形式進行闡述。在對比研究過程中，應包括評價一致性和匹配性的所有資訊，可以採用多張圖表進行對比，如對每乙個工藝操作單元進行對比，或對提取所用裝置進行對比，並作出是否一致的判斷。
二、製劑處方
製劑處方方面經常出現的問題有：缺少對比研究；缺少浸膏量、輔料種類及用量等資訊。
轉讓雙方的製劑處方需進行對比研究，說明投料量、浸膏量、輔料名稱、輔料用量或範圍、製劑工藝和過程、成品量等方面的一致性。其中，浸膏量是非常重要的指標，幹浸膏可以用重量比較；清膏應結
合重量及相對密度進行比較。
三、質量研究及質量標準
質量標準方面的常見問題有：轉讓後質量可控性降低；質量標準不符合目前中藥質量控制的一般要求；未進行對比研究；未提供原藥品批准證明檔案中載明的有關要求的相關研究資料或說明。
一般情況下，受讓方應執行原質量標準，不能刪減檢測專案或者降低檢測限度；對於修訂檢測專案或方法的，在理由充足的情況下，應進行系統的方法學研究，並對此變更進行對比研究。
如原質量標準的可控性較低，不符合目前中藥質量控制一般要求的（如僅有檢查專案，缺少鑑別和含量測定方法等），應進行質量標準提高工作，提供省藥檢所複核報告，並提供轉讓方與受讓方採用提高後質量標準進行的質量對比研究資料。
原藥品批准證明檔案中載明有關要求的，應提供相應的研究資料或說明。
四、藥材、原料藥、輔料、生產過程中所用材料等的**及質量標準、檢驗報告書
常見問題：資料不全；對比研究專案缺失，不能說明轉讓雙方在**等方面的一致性。
這部分需要提供的資料和證明性檔案較多，應注意申報資料的完
整性和條理性。建議按照藥材、原料藥、輔料、生產過程中所用材料的順序分別提供，每乙個部分應根據不同要求提供批准證明性檔案、質量標準影印件、檢驗報告書、轉讓雙方購貨憑證、購銷合同等。
應逐項進行對比研究。如藥材方面，可以按執行標準、**、基原、產地、炮製加工、前處理等專案進行對比。按批准文號管理的原料藥，如冰片等，應對執行標準、批准文號、生產廠、購銷**、檢驗報告等專案進行對比。
輔料或生產過程中所用材料，如矯味劑、提取用溶媒、酸鹼調節劑、濾材等應符合藥用要求，並對執行標準、質控內容等專案進行對比。
五、穩定性研究
常見問題：未提供穩定性研究資料；缺少比較研究資料。
《轉讓規定》中說明，對藥品處方、生產工藝（包括生產裝置）、主要工藝引數、原輔料**（包括藥材產地和基原）、直接接觸藥品的包裝材料和容器、生產規模等與轉讓方保持嚴格一致的，可無需提交穩定性試驗資料。如果上述情況中不能保持嚴格一致的，或轉讓過程中修訂質量標準的，應對生產的3批樣品進行3～6個月加速試驗及長期留樣穩定性考察，並與轉讓方藥品穩定性情況進行比較。
六、其他需要注意的內容
1.明確註冊禁區
《轉讓規定》規定了4種藥品不能進行藥品技術轉讓，還規定了7種不受理或不批准的情況，申請人在申請註冊前一定要逐項核對。
2.證明性檔案
藥品技術轉讓分為新藥技術轉讓和藥品生產技術轉讓，這兩類在技術資料方面基本相同，但在證明性檔案方面有差異，因此，申請人應根據不同情況提供相應的證明性檔案。
藥品技術轉讓需要提供的證明性檔案非常多，每一項裡面又包含多個小項，尤其是申請生產技術轉讓的藥品，因此，一定要按照《轉讓規定》中的要求和順序，逐項提供，分類標識。
屬於《轉讓規定》第九條第二款情形的，尚需提交轉讓方和受讓方公司關係的證明材料，申報資料中經常發現缺項，這些資料報括：企業登記所在地工商行政管理部門出具的關於雙方控股關係的查詢證明檔案；申請人出具的公司關係說明及企業章程影印件；《企業法人營業執照》及變更登記影印件。其中，雙方控股關係的查詢證明檔案應提供最新的查詢證明。
3.藥品批准證明性檔案及其附件
這部分資料報括轉讓藥品的各種批准檔案，如藥品註冊批件（應包括首次核發的、歷次換發的、再註冊批件等）、補充申請批件、藥品標準頒布件、修訂件、非處方藥品核准登記證書等。如果申請新藥
技術轉讓，還要注意提供所有新藥證書原件，以便批准時標註轉讓資訊。
4.藥品技術轉讓合同
轉讓方與受讓方應當簽訂轉讓合同，申報資料中應提供合同原件，合同簽字應為法定代表人，若為有關**人，應提供委託書原件。
5.高風險藥品及中西複方製劑等
申請進行高風險藥品技術轉讓的，若該藥品轉讓前未進行過系統的臨床試驗，除應進行上述藥學方面的對比研究外，還應進行必要的臨床試驗，以進一步證明轉讓藥品的安全性。
申請進行中西複方藥品技術轉讓的，若該藥品轉讓前未進行過系統的臨床試驗，或未進行中藥與化學藥品間藥效、毒理相互影響（增效、減毒或互補作用）的比較性研究，以及中藥對化學藥品生物利用度影響的試驗的，除應進行上述藥學方面的對比研究外，還應補充進行上述相關研究。
6.對比研究的樣品與資料
對於僅持有新藥證書而申請藥品技術轉讓的，轉讓方可以使用申報生產時的研究資料和資料。轉讓方應提供規模化生產的資料和資料。特殊情況下未進行規模化生產的，可提供申請生產時的研究資料和資料。
7.中藥提取物
處方中含有中藥提取物的，轉讓雙方的質量應保持一致，並提供對比研究資料。
如果處方中的提取物沒有批准文號但有法定質量標準的，轉讓雙方必須按照法定工藝和質量標準自行生產和檢驗，並按照中藥藥品技術轉讓的要求，提供對比研究資料。由於中藥提取物的成分複雜，僅靠質量標準難以全面評價其質量。因此，藥品技術轉讓時，不應以購自其他廠家的沒有批准文號的提取物投料。
如果處方中的提取物有批准文號和法定質量標準，有詳細的生產工藝，建立了完善的質量標準，受讓方可以選擇其他獲得批准文號企業生產的中藥提取物，同時提供對比研究資料。
藥品技術轉讓合同
合同編號 專案名稱 x x x 片 技術及臨床批件轉讓合同 受讓方 甲方 x x x 公司 轉讓方 乙方 x xx xx x 研究院 簽訂時間 簽訂地點 有效期限 中華人民共和國科學技術部印製 技術轉讓合同 受讓方 甲方 住所地 x 法定代表人 專案聯絡人 通訊位址 xx 郵政編碼 xx 傳真 電子...
藥品技術轉讓申報要求及其說明
附件 第一部分新藥技術轉讓 1 藥品批准證明檔案及附件 1 1 新藥證書 所有原件。1 2藥品批准證明性檔案及其附件的影印件，包括與申請事項有關的本品各種批准檔案，如藥品註冊批件 補充申請批件 藥品標準頒布件 修訂件等。附件指上述批件的附件，如藥品質量標準 說明書 標籤樣稿及其他附件。2 證明性檔案...
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