非類固醇類抗炎藥與腸黏膜損害首都醫科大學附屬北京天壇醫院消化內科楊昭徐
非類固醇類抗炎藥(nsaid)是一類具有解熱、止痛、抗炎和抑制血小板凝集作用的藥物。在全世界,每天有為數眾多的人服用此類藥物,nsaid是目前處方量較大的藥物之一。由nsaid引起的胃和十二指腸黏膜損害成為乙個嚴重的公共衛生問題,已被人們所熟知。
最近,由於膠囊內鏡(vce)和雙氣囊小腸鏡(dbe)的不斷普及,人們發現,小腸比胃和十二指腸更易受到nsaid的損害,而結腸和直腸受累者也並不少見。nsaid相關腸黏膜損害的發生率
nsaid可引起腸道炎症,發生率達60%以上。炎症可伴有腸出血、蛋白丟失和潰瘍,甚至會導致腸狹窄。一項前瞻性研究顯示,與安慰劑對照組(20例)相比,健康受試者(41例)服用nsaid 3個月後,膠囊內鏡檢查顯示,71%的服藥者存在小腸黏膜損害,而對照組這一比例僅為10%。
對47項研究的系統性分析顯示,有7項研究報告了明顯的nsaid相關腸黏膜損害,7項病例對照研究報告了可見出血病灶[危險比(or): 1.9~18.
4],2項報告了2例腸穿孔(or: 2.5~8.
1),7項報告了7例原有憩室**nsaid而併發感染或出血(or: 1.5~11.
2)。日本的一組資料顯示,在2004-2023年期間,採用dbe進行觀察,對nsaid組(1053例)和對照組(600例)進行比較發現,消化道出血比例分別為79%和44%(p<0.0001),黏膜非特異性破損比例為51%和5%(p<0.0001),有半數服用nsaid者發生了nsaid腸病。
德國學者的一項研究報告了nsaid相關結腸黏膜損害的情況。在611例患者中,問卷結合結腸鏡檢查的調查顯示,86.1%的患者服藥數月或數年後,出現腹痛(64.
3%)和便血(55.5%),內鏡檢查發現,結腸直腸多發糜爛或潰瘍(60.6%)、腸狹窄(15.
8%)及隔膜形成(3.0%),病變部位以右半結腸(包括橫結腸)多見
(79.9%)。而我國台灣學者研究報告,在4200例服用nsaid患者中,檢出結腸直腸潰瘍者19例(0.45%)。nsaid相關腸黏膜損害的發病機制
腸黏膜屏障是腸道抵禦各種損害因素的重要防護屏障,包括機械屏障、化學屏障、生物屏障以及免疫屏障。腸黏膜的機械屏障由黏膜上皮細胞與細胞間緊密連線構成,腸道上皮的通透性主要取決於緊密連線。任何原因如果破壞了腸上皮細胞的完整性,損害了腸黏膜屏障,都可能導致腸黏膜的破壞。
關於nsaid相關性腸病的發病機制,目前的觀點是「**打擊」學說。①nsaid結構中的酸性部分直接損傷腸上皮細胞的膜磷脂,使其氧化磷酸化解耦聯,而損傷線粒體。②線粒體損傷導致細胞能量耗竭、鈣離子超載及大量自由基產生,破壞了細胞間結構的完整性,使腸黏膜通透性增加。
③受損的腸黏膜屏障易受各種腸內容物,包括膽汁、食物、細菌及各種酶的進一步損傷。
與上消化道損傷作用不同,環氧合酶(cox)介導的機制在其發病過程中可能不是十分重要。cox存在兩種同工酶,即cox-1和cox-2。以前曾認為,cox-1是生理性酶,主要在胃腸、腎、內皮細胞和血小板中表達,
由它催化產生的前列腺素(pg)參與機體正常的生理過程和保護作用。在正常情況下,cox-2表達水平低,在致炎因子的刺激下,其表達明顯增加,產生的pg參與炎症反應。然而,近年的研究發現,cox-1和cox-2並非有理論上的嚴格界限,cox-1缺陷小鼠並不出現胃腸黏膜損傷,但給予非選擇性cox抑制劑卻產生損害,這提示cox-1並非是唯一產生保護性pg的酶。
cox-2缺陷小鼠亦可誘發實驗性結腸炎,選擇性cox-2抑制劑可使病變加重。
nsaid相關腸黏膜損害的診斷
nsaid相關性腸病常見的臨床表現為小腸充血、糜爛、潰瘍、出血、缺鐵性貧血、低蛋白血症及小腸吸收功能障礙。但有部分患者無症狀,或直至腸出血、穿孔方才就診。因為vce和dbe檢查費用高,尚未在國內廣泛開展,故nsaid相關性腸病的漏診率較高。
對於服用nsaid但經胃鏡檢查未發現上消化道黏膜損傷的患者,如出現不明原因的貧血、低白蛋白血症或便潛血試驗陽性,則應警惕其是否存在nsaid相關性腸病。如何減少nsaid相關腸黏膜損害
有學者報告,他們對124例長期應用nsaid或cox-2選擇性抑制劑患者進行研究,並以60例健康志願者作為對照。膠囊內鏡觀察結果顯示,在藥物**組中有62%的患者存在腸黏膜異常。常規nsaid組與cox-2選擇性抑制劑組黏膜皺襞充血比例分別為13%和8%,黏膜糜爛比例分別為39%和18%,潰瘍比例分別為29%和22%。
研究者的結論是,長期應用這兩類製劑均可導致小腸黏膜損傷,兩組間差異無顯著性(p>0.05),但在保持小腸黏膜完整性方面,cox-2選擇性抑制劑似乎更加優越。
最近有研究報告,質子幫浦抑制劑(ppi)有可能作為新型抗氧化劑,而開拓出新的用途。如奧美拉唑和蘭索拉唑可防止吲哚美辛引起的大鼠腸黏膜損傷,其保護作用及藥物抗氧化作用與其抗炎作用有關。
在缺血再灌注和nsaid誘導的大鼠腸黏膜損傷的模型中,氧自由基與脂質過氧化物在其中起關鍵作用,中性粒細胞黏附於毛細血管後靜脈,並移向組織間隙,多種細胞毒性物質得以釋放,造成組織損傷。蘭索拉唑通過抑制黏附分子表達、削弱中性粒細胞與內皮細胞的黏附,以來抑制脂質過氧化物並減輕腸黏膜炎症,因而具有潛在的抗氧化性損傷的作用,而與其抑酸作用無關。
在一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的前瞻性研究中,120例基線健康志願者被分配到塞來昔布組(200mg,2次/日),118例被分配至萘普生(500 mg,2次/日)+奧美拉唑(20 mg,1次/日)組。用藥2週後,研究者通過膠囊內鏡對藥物組及安慰劑對照組(118例)受試者的小腸黏膜情況進行評估。結果顯示,小腸黏膜破損平均指數分別為0.
32±0.10、2.99±0.
51和0.11±0.04,黏膜破損者的百分比分別為16%、55%和7%,各組之間的差異均有顯著性(p<0.
001)。這表明,與萘普生+奧美拉唑相比,塞來昔布對小腸黏膜的損傷較小。
在nsaid廣為應用的今天,應重視其對腸黏膜屏障的損害,注意其用藥安全性,並密切觀察胃腸道不良反應。用藥應從小劑量開始,盡量避免長期大劑量應用,避免和糖皮質激素或其他抗血小板製劑同時使用,以免加重胃腸道損害,增加出血傾向,避免同時使用2種或多種nsaid。特殊情況下nsaid用藥原則
·對於高危人群,應慎用nsaid,必須用藥者,應同時服用ppi、公尺索前列醇或h2受體拮抗劑,其中ppi的作用要優於後兩者。
·對於反**生潰瘍出血的極高危nsaid不良反應者,應停用或酌情改用cox-2抑制劑,並加用ppi。·心血管疾病患者驟然停用阿司匹林,會增加近期心血管事件風險,故可先加用ppi,再遞減或撤停nsaid。·若患者有消化性潰瘍病史,則可選用選擇性cox-2抑制劑+ppi。
·對於存在幽門螺桿菌感染者,應**之。
·在改用消化道損傷小的其他抗血小板製劑,如氯吡格雷等代替阿司匹林時,也應注意其出血傾向。·當腸道受累時,應考慮選用替代的選擇性cox-2抑制劑,因其比傳統的nsaid耐受性好。·在**nsaid相關性腸病時,也可試用柳氮磺吡啶和甲硝唑。