2023年第二季度細菌耐藥監測結果預警與應對策略
由於抗菌藥物的廣泛不合理應用。細菌耐藥現象日益嚴峻，臨床出現大量多耐藥和泛耐藥菌株，給醫院感染預防控制帶來挑戰。細菌耐藥有一定的區域性和時間性，及時了解和掌握本院常見多耐藥菌的流行現狀及耐藥特徵，有利於臨床醫師合理選擇抗菌藥物，提高**效果，以達到減少為耐藥菌的產生。
現對2023年第二季度病原菌分布情況和耐藥率進行公布，並向臨床科室提供細菌耐藥應對措施。
1 2023年第2季度我院細菌耐藥率及預警資訊
備註：耐藥率超過30%的抗菌藥物，提示「預警抗菌藥物」；耐藥率超過40%的抗菌藥物，提示「慎用抗菌藥物」；耐藥率超過50%的抗菌藥物，提示「參照藥敏試驗結果用藥」；耐藥率超過75%的抗菌藥物，提示「暫停該類抗菌藥物的臨床應用」。
2 細菌產生耐藥性機制
2.1 銅綠假單胞菌耐藥機制
銅綠假單胞菌對生存環境和營養條件要求很低，在自然界分布廣泛，甚至在醫院內環境經常可見，其具有多藥耐藥性及耐藥機制：（1）該菌能夠產生破壞抗菌藥物活性的多種滅活酶、鈍化酶和修飾酶。（2）基因突變，作用靶位變異。
（3）細胞膜通透性降低。（4）主動幫浦出機制將進入的藥物排到體外。（5）產生生物膜，阻隔白細胞、多種抗體及抗菌藥物進入細菌細胞內吞噬細菌。
由於銅綠假單胞菌複雜的耐藥機制導致其感染具有難治性和遷延性。
2.2大腸埃希氏菌耐藥機制
大腸埃希菌是g－桿菌中分離率較高的機會致病菌，可引起人體所有部位的感染並且呈多重耐藥性。
（1）β-內醯胺酶的產生
①大腸埃希菌對β-內醯胺類抗菌藥物耐藥主要是由超廣譜β-內醯胺酶（esbls）引起的，對頭黴素類及碳青黴烯類藥物敏感。esbls可分為五大類：tem型、shv型、ctx-m型、oxa型和其他型，大腸埃希菌esbls酶以tem型最常見。
tem型esbls呈酸性，可水解頭孢他啶、頭孢噻肟。shv型esbls呈鹼性，有水解頭孢噻吩的巰基。ctx-m型esbls呈鹼性，對頭孢噻肟水解能力強於頭孢他啶。
oxa型esbls呈弱酸性或弱鹼性，主要水解底物是苯唑西林，oxa型酶主要見於銅綠假單胞菌中，在大腸埃希菌中的分離率較低。
②ampc β-內醯胺酶 ampc酶主要作用於頭孢菌素類抗菌藥物，且不能被克拉維酸抑制。它是水解酶，與 β-內醯胺環羧基部分共價結合，在水分子作用下導致 β-內醯胺環開環，破壞β-內醯胺類抗菌藥物抗菌活性。
③對酶抑制劑藥的耐藥的β-內醯胺酶對酶抑制劑藥的耐藥的β-內醯胺酶（irt）主要有tem系列衍變而來，又稱為耐酶抑制劑tem系列酶。
（2）藥物作用靶位的改變
（3）主動外排
（4）外膜通透性的下降
2.3 肺炎克雷伯桿菌耐藥機制
肺炎克雷伯桿菌屬於陰性桿菌，通常存在於人類腸道、呼吸道，是除大腸埃希氏菌外導致醫源**染的最重要的條件致病菌。由於抗菌藥物的大量使用，在選擇性壓力下多藥耐藥肺炎克雷伯桿菌（kpn）菌株不斷出現，耐藥率日益上公升，kpn耐藥機制包括：（1）產抗菌藥物滅活酶
①β-內醯胺酶包括產超廣譜β-內醯胺酶（esbls）、ampc酶、耐酶抑制劑β-內醯胺酶、碳青黴烯酶(kpc酶)及金屬β-內醯胺酶（mbls）等。
esbls是耐藥kpn產生的最主要的一類酶，由質粒介導，產esbls kpn對青黴素類、頭孢菌素類及單環類藥物耐藥，但對頭黴素類和碳青黴烯類及酶抑制劑敏感。
kpn中ampc酶由質粒介導，ampc酶使kpn對臨床上廣譜β-內醯胺類藥物耐藥，且不能被β-內醯胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦抑制，但對碳青黴烯類敏感。
產耐酶抑制劑β-內醯胺酶菌株對青黴素類及青黴素與β-內醯胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦的復合製劑均不敏感，可被他唑巴坦抑制。
碳青黴烯酶(kpc酶)不能被edta抑制，由質粒介導。產kpc酶kpn對廣譜頭孢菌素類、單環類及碳青黴烯類耐藥。2023年外國學者eleman等發現2例攜帶kpc酶的泛耐藥kpn甚至對多粘菌素和替加環素耐藥。
金屬β-內醯胺酶（mbls）能被edta抑制，包括imp、vim、ndm-1等型別，前兩者最常見且分布廣泛。產mbls kpn對頭孢菌素類、單環類以及碳青黴烯類耐藥。由於其具有較強耐藥性和傳播性，被**稱為「超級細菌」。
②氨基糖苷修飾酶（ames） kpn對氨基糖苷類耐藥的主要機制是產ames，該酶可修飾抗菌藥物分子中某些保持抗菌活性所必需的基團，使其與作用靶位核醣體的親和力大為降低而導致耐藥。修飾酶包括n-乙醯轉移酶（aac）、腺苷轉移酶（ant）、磷酸轉移酶（aph）等。多藥耐藥kpn ames陽性率高達86.
9%。（2）抗菌藥物滲透障礙
①細菌生物被摸（bf）形成 bf是細菌適應環境形成的一種保護性生存方式，是細菌吸附於生物醫學材料或機體黏膜表面，分泌多醣蛋白複合物後纏繞並聚集不同細菌隱藏其內部而形成的膜狀物。由於bf具有屏障作用，其內部細菌得以被保護，從而逃脫免疫和抗菌藥物的殺傷作用，其內部細菌得以被保護，從而逃脫免疫和抗菌藥物的殺傷作用，使其失效。bf菌的特殊結構和生理特性使菌體內抗菌藥物濃度顯著降低，而低於致死量的抗菌藥物更易誘導細菌產生β-內醯胺酶而導致耐藥。
外膜孔蛋白的改變革蘭陰性菌細胞外膜上存在由許多微孔蛋白組成的孔道，溶質可通過孔道進入外周間隙。若微孔蛋白改變或缺失，則抗菌藥物難以滲入細菌細胞內，導致耐藥。孔蛋白的改變能提高細菌耐藥性，與滅活酶並存時的耐藥程度較滅活酶單獨作用時高，可降低kpn對碳青黴烯類藥物的敏感性。
（3）主動外排機制主動外排以atp供能，主動將滲入細菌細胞內的抗菌藥物幫浦出胞外，外排底物包括β-內醯胺類、大環內酯類、喹諾酮類等抗菌藥物。
（4）抗菌藥物作用靶位改變
①dna旋轉酶和拓撲異構酶構象變異 dna旋轉酶和拓撲異構酶構象發生變化，使抗菌藥物不能與酶-dna複合物結合，不能阻止細菌dna的合成。引起kpn對喹諾酮類耐藥。另一種機制是細菌產生由質粒介導的耐藥基因qnr，其編碼蛋白與拓撲異構酶ⅳ特異性結合，從而減少了喹諾酮類藥物的作用靶點，導致細菌耐藥。
②16s rrna甲基化酶細菌通過產16s rrna基因甲基化酶使藥物作用靶位（16s rdna） 甲基化，導致甲基化的16s rdna與氨基糖苷類藥物的親和力下降而耐藥。產16s rrna甲基化酶的細菌對氨基糖苷類泛耐藥。
（5）基因盒-整合子系統與細菌耐藥性的獲得和傳播相關的基因組件，即整合子。它是能捕獲外源基因使其轉變為功能性基因的移動性dna分子。常位於染色體、質粒或轉座子上，並能在其間移動。
ⅰ、ⅱ和ⅲ類整合子為耐藥整合子。kpn中的整合子多為ⅰ、ⅲ類，ⅱ類整合子攜帶率降低。整合子可以在菌種間流動，在kpn多藥耐藥性的介導及傳遞中具有重要意義，促進kpn不斷出現新的耐藥方式，對臨床**提出了嚴峻挑戰。
2.4 鮑曼不動桿菌耐藥機制
鮑曼不動桿菌廣泛分布於外界環境，主要存在水和土壤中，易在潮濕環境中生存，如浴盆、肥皂盒等處。該菌粘附力極強，易在各類醫用材料上粘附，成為潛在貯菌源。此外，該菌還存在於健康人**、咽部，也存在於結膜、唾液、胃腸道及**分泌物中。
感染源可以是患者自身（內源**染），亦可以是鮑曼不動桿菌感染者或帶菌者，尤其是雙手帶菌的醫務人員。
（1）產生抗菌藥物滅活酶：①β-內醯胺酶：最主要的是d組的oxa-23酶，部分菌株還攜帶超廣譜β-內醯胺酶（esbls）、頭孢菌素酶 （ampc）和b類的金屬β-內醯胺酶；②氨基糖苷類修飾酶：
由於各種修飾酶的底物不同，可導致一種和幾種氨基糖苷類抗生素耐藥。
（2）藥物作用靶位改變：拓撲異構酶gyra、 parc基因突變導致的喹諾酮類抗菌藥物耐藥；arma等16s rrna甲基化酶導致幾乎所有氨基糖苷類抗生素耐藥。
（3）藥物到達作用靶位量的減少：包括外膜孔蛋白通透性的下降及外排幫浦的過度表達。鮑曼不動桿菌基因組顯示，其富含外排幫浦基因，外排幫浦高表達在鮑曼不動桿菌多重耐藥中發揮重要作用。
鮑曼不動桿菌能幫浦出的藥物包括β內醯胺類，氨基糖苷類，紅黴素，氯黴素，四環素類，氟喹諾酮類，甲氧苄啶。主動外排機制在鮑曼不動桿菌對碳青酶烯類耐藥的機制中也有一定的作用。
鮑曼不動桿菌的耐藥相當複雜，其本身具有的多重耐藥機制造成它的多重耐藥性，從其他菌株獲得耐藥基因並能表達，抗菌藥物的強**擇壓力，是造成它對藥物耐藥性不斷上公升的主要原因。
2.5金黃色葡萄球菌耐藥機制
（1）青黴素耐藥的金黃色葡萄球菌：產生β-內醯胺酶，水解青黴素中有效基團。
（2）甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（mrsa）：獲得meea基團，編碼產生pbp2a，對β-內醯胺類抗菌藥物敏感性減低。
（3）萬古黴素耐藥的金黃色葡萄球菌（vrsa）：獲得萬古黴素耐藥腸球菌的耐藥基因，使萬古黴素失去作用位點；或是細胞壁增厚，使萬古黴素不能到達作用靶位。
2.6 肺炎鏈球菌耐藥機制
（1）β-內醯胺類抗生素的耐藥機制
①青黴素結合蛋白（pbps）的改變；
②非青黴素結合蛋白因素：非pbps 基因相關的肺炎鏈球菌耐藥菌株都是感受態缺陷菌株。在哌拉西林耐藥菌株中存在乙個非pbps的耐藥基因cpoa(糖基轉移酶)，其變異使肺炎鏈球菌在β-內醯胺類抗菌藥物破壞了細胞壁肽聚醣合成的情況下仍能生存，從而導致耐藥 ；murm 基因變異與肺炎鏈球菌青黴素高水平耐藥及頭孢菌素耐藥相關；肺炎鏈球菌獲得性tem 基因可能是其對β-內醯胺類藥物耐藥的原因之一。
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