FDA新版工藝驗證指南培訓總結

以下內容是學習培訓講義和2011工藝驗證指南的收穫。

1. 法規要求

設計要求：在cgmp210和211節中要求生產商必須從操作和控制兩方面設計工藝，以保證得到鑑別，含量，質量，純度都符合企業向fda所申報標準的產品。

建立中間生產工藝規程：同時工藝設計也應針對中間生產工藝建立控制程式，中間生產工藝規程是在試驗批量與成品生產批量一致的原則上以資料統計分析（已認可的引數和對未知的可能變異的引數的估計）為基礎建立的。本項法規同時對生產商提出了分析工藝效能和控制批間變異的要求。

裝置要求：對所使用的機械和電子裝置必須有書面的計畫來保證校準能夠如期完成，以保證裝置符合原有的設計要求。

抽樣要求：1.樣品必須代表接受分析的批次；2.抽樣方法必須產生統計學置信度；3.批次必須符合其預設規格。

產品質量回顧：通過定期對產品質量回顧來確定工藝變更的合理性。這裡的產品質量回顧是對有關產品質量和製造經驗的資訊和資料進行定期的審核。

通過產品質量回顧可以將工藝的影響不斷的反饋至產品質量上，從而開展對工藝的維護。

2. 建議

2.1 總體要求

在組織工藝驗證時建議採用來自多學科的綜合團隊（如：工藝學，製藥工程，分析化學，微生物學，統計學，製造以及質量保證），所有啟動的研究都應該根據可靠的，科學的原則來計畫，實施。妥善記錄各種活動，保證完整地收集與工藝有關的資訊，及時對這些資訊進行可靠的評價。

這都要求該團隊做好專案管理和檔案歸檔。

在選擇研究物件時，取消了原有關鍵引數的概念，而是使用了基於風險的決策生命週期方法進行工藝驗證。關鍵程度應該是連續的，而不該是二元的。

風險評估應該從屬性或引數在工藝中發揮的作用和對產品的影響角度來進行評估。在工藝變更後，這些專案都必須進行重新評估。

不論如何，批間和批次間的一致性都是工藝驗證的基本目標。

2.2 工藝設計

a. 建立和捕獲工藝知識並理解

通過早期實驗室產品開發時累積的資料來加強對工藝的理解。利用分析和統計學知識來選擇在實驗室階段研究工藝的潛在變異。

可以建立小試或中試模型來估計變異，變異的估計可以從以下幾個角度來考慮：1.裝置的設計功能和侷限性，2.批量變化，2.生產操作人員，3.環境條件變化，4，檢測系統

這些資料都應被記錄和儲存，是工藝決策（引數和質量範圍的界定）和將來工藝確認和持續核實階段的資料基礎。

b. 建立工藝控制策略

工藝控制可以由重要工藝控制點的物料分析和裝置監控組成，通過減少輸入變異和在生產中調整輸入變異來達到控制目標。

在產品屬性不易測量和中間體和產品不易界定的情況下可以通過工作極限和中間工藝監控來控制工藝。

2.3 工藝確認

在本指南中工藝確認包括兩部分內容：

a. 廠房設施設計以及公用設施與裝置確認，包括這些設施或裝置的4q，其中pq應是在可與日常生產預期相比的負荷下進行，還應包括預期的日常生產條件下干預/停止和啟動功能。

b. 工藝效能驗證（ppq），ppq必須在上一階段完成後才可以進行。

c. ppq的目的：為工藝可重現和始終如一的產出優秀產品建立科學證據。

來自所有相關研究的累積資料應用於ppq中建立正式的生產條件，在此階段將有較高的取樣和額外的檢測水平。

在方案中應體現取樣方案的設計，包括樣品數應足以對批內和批間的質量分析提供足夠的樣本進行統計學置信度分析。所選定的置信水平以風險分析為基礎。

方案中的決策標準應包括：所用的統計學方法描述，和偏離資料的處理方法。偏離資料不得隨便捨去。

2.4 持續工藝驗證

本階段的目標是：在商品化生產期間持續保證工藝處於受控狀態。收集和評估關於工藝效能的資訊和資料，發現變異，提前預防和防止問題。

在日常的持續工藝驗證中，收集與產品質量相關的資料進行趨勢分析，（分析所用的統計學方法，資料收集方案由經過統計學工藝控制技術方面訓練的人員制定），並定期根據分析結果對工藝進行評估。

工藝變異的**：缺陷投訴，不合格品的調查結果，工藝偏移報告，工藝產率差異，批生產報告，原料報告，不良事件報告。這些變異應定期評價，並相應的對監測做出調整。

生產工藝的變更，必須建立在所收集的變異或資料的統計學基礎上，並在實施前由質量部門進行審批。如變更對產品質量有重大影響的需要回到工藝設計或工藝確認階段進一步收集資料，並正式通知fda。

同樣，廠房設施的狀態必須通過日常檢查，校準進行維護，相關資料定期評估，以確定是否應該重新確認，維護和校準頻率應給予評估所得到的反饋予以調整。

學習小組

2011-06-24