1 目的
清潔驗證是指對裝置或工具清潔工藝有效性的驗證，其目的是證明所採用的清潔方法確能避免產品的交叉汙染以及清潔劑殘留的汙染。
2 範圍
包括所用能夠直接接觸到產品、或接觸產品的介質的裝置以及部件的清潔。新產品、新工藝、新裝置在投入使用前清潔驗證必須合格。
3 職責
r&d：負責提供可選擇的清潔劑種類及清潔後殘留物（活性成分、有機溶劑、微生物、清潔劑、緩衝劑、潤滑劑和裝置磨損等）的檢測方法和殘留限度。 生產車間：
負責制定清潔sop，執行清潔操作以及對操作人員的培訓和考核。 質量保證部：負責制定取樣方法和執行取樣，並對清潔驗證的結果進行評價。
質量控制室：負責對r&d提供的檢測方法進行分析方法的驗證並制定檢驗規程，按照檢驗規程對樣品進行檢驗和結果評價。
6 規程
6.1 驗證前的準備
取樣**率試驗及清潔劑的選擇，要求取樣**率大於80%，取樣**率rsd﹤20%。清潔劑的選擇要考慮到是否對裝置產生汙染，最好的清潔劑是水、乙醇、異丙醇。建立清潔驗證的分析方法，並對分析方法進行驗證。
6.2 驗證方案內容
驗證方案內容包括：清潔方法，用於清潔的裝置，清潔過程、次數，採用清潔劑的種類、濃度、用量，清洗順序和時間，取樣方法，取樣部位圖示，殘留物測定的方法和限度，確定已清潔裝置的存放條件和存放時限等，裝置清潔後可存放的最長時間和存放條件應要求寫在裝置清潔程式中。驗證時考慮的最差情況為裝置最難清洗的部位、最難清洗的產品以及主藥的生物活性等。
6.3 可接受標準：
二、1．概述
根據清洗過程中的清洗時間，清洗部位，清洗程式，清洗液用量，洗滌劑各類資料及清潔結果對「清潔規程」的清潔效果進行驗證。
3．驗證使用的檔案
檔名稱存放地點
zsl-a-3kw型真空上料機的標準清潔規程生產裝置部檔案櫃存放1份
4．驗證範圍： 本裝置清潔驗證方案範圍為：真空上料機、粉碎各崗位裝置的清潔。
5 驗證條件
5.1 裝置條件：能正常使用的完好裝置。
5.2 清潔劑條件：為清潔規程中規定的清潔劑。
5.3 環境條件：有良好的通風與除濕設施。
5.4 人員條件：能嚴格按裝置清潔規程進行操作的熟練工人。
6. 驗證實施
6.2洗藥機的清潔。
6.2.1.2用飲用水沖洗至清潔。
6.2.1.3選用中性洗滌劑加水配製成濃度為0.5%的洗滌液進行洗刷一次。
6.2.1.4用飲用水沖洗乾淨，抹幹，直到無可見物及清潔劑汙跡。
6.2.2 需驗證關鍵部位：
6.2.2.1 洗藥機的過濾板塊。
6.2.2.2 洗藥機的內、外四周及內底部。
6.2.2.3 洗藥機內的80度死角處。
8．清潔檢查方法與合格標準
8．1檢查方法：
8．1．1洗液法：取清洗過程中，最終洗出液，作為被驗樣品進行目測或比色測試裝置上的殘留物。
8．1．2擦拭法：用白潔淨布擦拭所指定的區域面積，取樣部位必須選擇機械裝置的邊角，槽縫處。
8．2合格標準：
8．2．1最終洗出液，應無色，近中性。
8．2．2擦拭後白綢布應無附著物。
三準備階段—建立限度； —確信廠房和待清潔的裝置已經過確認；—確信清潔工具已經過確認；—確信清潔劑經過確認；—設計具體的清潔程式；
—確認清潔人員已經過培訓。
iq階段：核實物料、裝置、工具的規格標準—確認清潔劑 》產品性質》規格標準 》商業名稱》分析報告》**商》與裝置表面、墊圈、》 **產品的相容性；》漂洗方法》測試方法》使用濃度
oq階段：—取樣方法及評估—分析方法及驗證》產品殘留物測試；》清潔劑殘留物的測試；》其他：電導率、toc、微生物計數、內毒素等
pq階段：—實施清潔程式；—實施取樣計畫；—實施測試計畫
研究裝置上殘留的汙染物；◆評估裝置上殘留物的總數量；◆評估裝置上可接受的殘留物的最大數量；◆比較殘留的數量和可接受的最大數量；◆確定要消除的汙染物；◆確定取樣表面；◆確定可接受的標準；◆確定取樣方法；◆確定分析方法；◆確定操作次數； 裝置清潔目的◆避免汙染；◆避免交叉汙染；◆消除細菌汙染； 原料藥生產中潛在的汙染物生物汙染物的**；——人員——室內空氣迴圈——hvac系統——壓縮空氣系統——水處理系統——工藝水浴 ——包裝材料——轉移用的容器
生產用物料物的** ——裝置潤滑劑 ——模具 ——工具表面 ——染料或其它汙染物的** ——金屬氧化物——清潔殘留物 ——害蟲控制處理物 ——溶解的礦物質手工清潔程式的有效性取決於：—清潔程式的設計—清潔人員按照清潔程式進行操作的過程自動清潔程式的有效性取決於：—裝置和程式的設計。
手工和自動清潔程式最大的不同是人的因素。
主要控制點
1、待清潔裝置的性質
2、待清除的汙染物的性質
3、裝置的清潔能力
4、清潔方法
5、清潔的程式
6、清潔工具
7、清潔劑
8、清潔劑溶劑
9、清潔測試方法
10、人員
11、驗證方案
取樣方法
取樣方法評估
*測試方法 *測試方法驗證
*測試計畫：位置、頻率、樣本型別、測試方法
*定義可接受的限度：產品和清潔劑的最大容許殘留量
*取樣和測試記錄
取樣方法
—必須表明汙染物的分布—可通過推斷來評估裝置表面的殘留量
—每台裝置至少3個取樣點
漂洗液取樣—取樣容易 —裝置總的表面取樣—可進行定量測試：產品殘留物、清潔劑、微生物、內毒素、toc（總共機炭）等—漂洗液數量受到限制—殘留物溶解性
取樣點—罐的墊圈—法蘭—非衛生介面—管口—罐內壁—攪拌器
四、1.1. 驗證標準
1.1.1. 同一品種換批生產時，採用目檢方法：無可見殘留物。
1.1.2. 換品種生產時或同一品種產品連續生產兩周後：
1.1.2.1. 目（嗅）檢：無可見殘留物或殘留氣味。
1.1.2.2. 化學法驗證標準確定
1.1.2.2.1.取樣方法
各裝置按照清潔規程清潔完畢後，採用0.4%氫氧化鈉溶液浸潤的棉籤，在裝置的最難清潔部位（見5.4.
2.2.2.
固體製劑生產線裝置列表）分別取樣（取樣面積25cm2/棉籤），放入10ml 0.4%氫氧化鈉溶液中，超聲溶出後，加水稀釋至100ml，即為取樣供試液。
1.1.2.2.4. 根據5.4.2.2.1.、5.4.2.2.2.確定藥物殘留量標準為：
c標準= a×a最小日劑量×b最小批產量∕b最大日劑量×s取樣面積/s驗證裝置組總表面積/v取樣浸出液體積 ×f
a為生物學活性限度，取最低日**劑量的1/1000；
f為取樣有效性（取0.5，既假設裝置表面殘留主藥有50%被洗脫出來）；
代入以上資料，則： c 標準 ＝1/1000×120×20000/7.5×100/493150/100×0.5＝ 0.00032μg/ml
1.1.2.
2.5. 檢測方法：
取供試液，照紫外分光光度法，在257nm的波長處測定吸光度，按對乙醯胺基酚（c8h9no2）的吸收係數（e1% 1cm）為715計算含量，存有的已生產過產品活性物質的殘留量，不得超過5.4.2.
2.4.確定的標準。
1.1.2.
3. 微生物驗證標準表面殘留物檢查：目視棉籤其表面應無任何可見汙跡。
表面微生物檢測：對取樣棉籤（生理鹽水浸潤，取樣方法同5.4.
2.2.1.
）進行微生物計數，其結果應不超過25cfu/棉籤。
1.2. 檢驗方法學驗證（主藥殘留量）
1.2.1. 線性關係：
1.2.1.
1. 取對乙醯氨基酚對照品約3.2mg，精密稱定，置250ml容量瓶中，加0.
4% 氫氧化鈉溶液50ml振搖溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取2.5ml至100ml容量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液10ml，加水至刻度，搖勻，精密量取1ml至100ml容量瓶中，加0.
4%氫氧化鈉溶液10ml，加水至刻度，搖勻，作為儲備液。
1.2.1.
2. 精密量取此儲備液3.0ml、4.
0ml、5.0ml、6.0ml、7.
0ml分別置50ml 容量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液5ml，加水稀釋至刻度，搖勻，照紫外分光光度法，在257nm的波長處測定吸光度，按對乙醯胺基酚（c8h9no2）的吸收係數（e1% 1cm）為715計算含量。
1.2.1.3. 以樣品濃度為縱座標，吸光度值為橫座標，求線性回歸方程，相關係數不得低於0.90。
1.2.2.
**率（取樣有效性） 精密量取線性關係（5.5.1.
1.）項下儲備液10ml，置100cm2不鏽鋼平板上，均勻塗佈並揮幹，取棉籤按照5.4.
2.2.1.
取樣方法取樣，並製備供試液，連續測三次，取平均值。平行做6份。 根據5.
5.1.3項線性關係，計算沖洗水中主藥殘留濃度，並計算**率（均應不得低於60%），rsd不得大於10%。
1.3. 清潔消毒驗證
1.3.1. 目（嗅）檢：無可見殘留物或殘留氣味。
1.3.2. 化學法驗證
1.3.2.
1. 棉籤取樣：在車間生產完小兒氨氛黃那敏顆粒並按照清潔規程清潔完畢後，由驗證小組相關成員，用棉籤按照5.
4.2.2.
1.取樣方法在規定裝置的規定部位取樣。 連續進行三批取樣。
1.3.2.2. 沖洗水取樣：取清潔程式的最後一遍清洗水500ml，置清潔容量瓶中， 作為檢測清潔劑殘留量用。
1.3.2.
3. 取樣處理及檢測將取樣棉籤放入10ml 0.4%氫氧化鈉溶液中，超聲溶出後，加水稀釋至100ml，即為取樣供試液，照紫外分光光度法，在257nm的波長處測定吸光度，按對乙醯胺基酚（c8h9no2）的吸收係數（e1% 1cm）為715計算含量（c殘留）。
1.3.2.4. 主藥殘留量的結果判斷若c殘留≤c標準，則清潔符合要求。 若c殘留》c標準，則清潔不符合要求，繼續進行清潔或修訂清潔規程。
1.3.2.5. 清潔劑（na2co3）殘留量取清潔沖洗水100ml，置105℃恒重的蒸發皿中，在水浴上蒸乾，並在105℃乾燥至恒重，遺留殘渣不得過1mg(百萬分之十)。
1.3.3. 微生物限度檢查：採用菌落計數法。
1.3.3.
1. 以無菌生理鹽水為溶劑，採用棉籤取樣法事先對鑷子、棉籤等器具進行消毒滅菌，用鑷子取棉籤在無菌生理鹽水中濕潤，擦拭裝置邊角、縫隙等最不易清潔的地方，每個棉籤取樣面積為25cm2，共取100cm2。取樣後將4個棉籤放於無菌生理鹽水20ml中，用超聲波洗滌2分鐘。
清潔驗證方案樣本
驗證方案批准 目錄頁號 1.引言 1.1概述 1.2驗證目的 2.人員職責 3.檔案控制 4.清潔驗證部位的確定 5.驗證時間 7.1總殘留量檢測 7.2清潔劑殘留檢測 7.3微生物殘留檢測 7.4目測檢查 8.清潔劑 9清潔程式 10.接受標準 11.驗證結論及評價 12附件 a.驗證用測試儀器與...
地漏清潔驗證方案
小容量注射劑 車間 潔淨區地漏清潔 消毒驗證方案 會審人員資格表 驗證小組情況 目錄1.驗證目的4 2.範圍4 3.職責4 3.1質量部4 3.2生產部5 4.驗證內容5 4.1.地漏清潔所用清潔劑 消毒劑5 4.2.清潔方法5 4.3.驗證取樣方法5 4.4.驗證檢驗方法5 4.5.可接受標準6 ...
提取工序清潔驗證方案
目錄1.概述 2.驗證目的 3.適用範圍 4.職責 5.驗證內容 5.1 相關檔案 5.2 清潔方法描述 5.3 驗證方法 5.4 異常情況及偏差處理 5.5 驗證結論與評定 6 附件 表1 清潔記錄 表2 取樣記錄 表3 實驗記錄 表4 率實驗記錄 表5 異常情況及偏差處理記錄 1.概述 本公司生...