一理化常數(標準中的性狀項)
外觀性狀（結晶、粉末、結晶性粉末、液體……）顏色、氣味、沸點、熔點、溶解度、比旋度、吸收係數、吸濕增重、結晶水、晶型、等。
溶解度：應用精製品做，每次取樣量應根據其溶解效能而定（5mg-1g）。一般要做三種以上溶劑，包括易溶或溶解，微溶，不溶，不要選一類溶劑。
溶劑用量要從小到大直至完全溶解或累積用量達到10000ml/g以上，仍不溶解為止。
熔點：與文獻資料比較，測熔點公升溫速度為1-2℃/min，特殊情況（如有氣泡）可小於1℃/min，但需說明理由，如果熔融時分解，則應說明，公升溫速度為2-3℃/min。熔點大於250℃且分解，質量標準中可不訂熔點一項。
比旋度：與文獻對比。要嚴格控制測定時的溫度。
二鑑別(2~4種方法)
原料藥(與合成有關)：1、化學 2、紫外 3、紅外 4、rf
4、hplc保質時間（hplc測含量）
5、hplc手性保留時間（如有手性兩種hplc鑒別法可只用一種，通常只保留手性鑑別）
製劑： 1、化學 2、紫外 3、hplc保留時間（hplc測含量）
4、hplc手性保留時間（如有手性兩種hplc鑒別法可只用一種，通常只保留手性鑑別）
化學法：根據官能團、溶解性而定，現象要明顯，同時要有空白對照（陰性）。
紫外法：有明顯吸收的才能用此法，樣品濃度以最大吸收波長的a值為0.3～0.7為準。
紅外法：這是最準確的鑑別方法，儀器要按藥典校正，要求樣品與對照品的特徵波數（-cm-1）,相差不超過5cm-1。
hplc：主要用於製劑，樣品與對照品保留時間一致。
tlc：要考察樣品濃度、點樣量、rf與對照品對照。
三、純度檢查
（一）一般雜質檢查
酸度（製劑為ph值）、乾燥失重、殘渣、重金屬、氯化物、氟化物、硫酸鹽、特殊物質、水份、顏色與澄清度。
（二）殊雜質檢查
有關物質：即有機雜質。
主要起始原料，各步中間體、副產物，破壞產物（6個條件：光、熱、酸、鹼、氧化、水溶液）均應考慮，均要與主峰很好的分離。
一般要用hplc（反、正、離子交換）法，無紫外吸收時用螢光或tlc法。
（1）色譜條件的確定：
a、色譜柱的選擇 b、檢測波長的確定（根據樣品在流動相中的最大吸收波長確定檢測波長，盡量不選220nm以前的波長，因為近紫外區，溶劑、干擾大，基線不平）。
c、流動相的比例 d、流動相的ph值 e、記錄色譜圖（色譜圖時間為主成分峰保留時間的3.0倍）
綜合以上實驗結果，初步確定如下色譜條件：
系統適用性試驗：
（2）方法專屬性：(設計粗品、中間體、高溫、強光、酸、鹼及氧化破壞試驗，並進行了峰純度檢查試驗，以考察該系統的可靠性、靈敏性、尋找已知雜質和未知雜質的歸屬及在破壞試驗條件下的穩定性。
a、溶劑峰的確定 b、未破壞樣品試驗 c、粗品實驗 d、中間體的試驗 e、強光試驗 f、熱加速分解試驗 g、酸破壞試驗（樣品適量，加0.1mol/l鹽酸溶液，室溫放置一段時間，用0.1mol/l氫氧化鈉中和至中性，再加流動相稀釋成一定濃度的溶液，取上述溶液20?
l，進樣，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3.0倍）
h、鹼破壞試驗（樣品適量，加0.1mol/l氫氧化鈉溶液，室溫放置一段時間，用0.1mol/l鹽酸中和至中性，再加流動相稀釋成一定濃度的溶液，進樣） i、氧化破壞試驗（樣品適量，加0.
1%次氯酸鈉(或0.1%h2o2 )溶液，室溫放置一段時間，用稀鹽酸中和至中性，再加流動相稀釋成一定濃度的溶液，進樣）
由以上實驗結果可見，建立的hplc方法專屬性好、靈敏度高，本品與原有雜質及降解產物能夠有效分離。
（3）靈敏度：定量限為當訊雜比（s/n）≥10時，其檢測限為當訊雜比（s/n）≥3時。
（4）穩定性試驗
（5）準確度、重複性、重現性、線性範圍及耐用性
（6）有關物質的測定（一般採用主成分自身對照法測定並控制其含量）
結論：根據上述測定結果，hplc法可有效分離中間體雜質及副產物和分解產物，並能很好的確定有關物質的量，所以將此法訂入質量標準草案中。本品的穩定性試驗採用此條件檢查分解產物。
(三)異構體：手性、順反、差向。
附：匹伐他汀鈣手性異構體檢測由匹伐他汀鈣合成路線可知，中間體羰基還原物為定向還原的產物，為r型，其對映體為s型，羰基還原產物中s型含量直接影響產品匹伐他汀鈣中的非對映異構體的含量，為了有效控制產品的手性純度，我們用高效液相色譜法採用手性柱控制中間體羰基還原物中s型化合物含量，以保證匹伐他汀鈣中異構體的含量符合要求。
（1）色譜條件的確定 （2）方法專屬性 （3）線性與範圍 （4）精密度測試 （5）靈敏度：定量限和檢測限 （6）樣品測試：
取羰基還原物適量，精密稱定，置100ml棕色量瓶中，加20%乙腈水溶液溶解，並稀釋至刻度，配製成每1ml約含100μg的溶液作為供試品溶液。取供試品溶液20ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時間的1.5倍。
用面積歸一法計算羰基還原物中s型的含量。結果見表21。
總的來說hplc方法的選擇、驗證通過以下的步驟
a：根據文獻方法提出初步hplc條件，包括柱子、檢測器、流動相、檢測波長、流速、柱溫等。
b：用粗品進行試驗：根據樣品在流動相中的最大吸收波長確定檢測波長，盡量不選220nm以前的波長、（近紫外區，溶劑、干擾大，基線不平）。
根據試驗結果一步一步的調整流動相（從峰形，理論板數，託尾因子，分離度等判斷）。
主要調整：比例、ph值、柱溫、流速、改性劑（胺、有機酸、表面活性劑）。
c：用起始原料及中間體進行試驗：主要是與主峰能有效分離，要單獨進樣和混合進樣。如果分離不好，則需調整條件。
d：破壞性產物：也要能與主峰分離好，要註明主要分解產物的保留時間。
e：有關物質的歸屬：從粗品、中間體、破壞性試驗結果進行判斷（從保留時間看）。
f：樣品、精製品測試。
g：靈敏度。
h：溶液穩定性（0、2、4、8、12h）
i：最終樣品濃度：一般為含量測定濃度的5-10倍，要做幾個濃度，保證所有雜質均能檢出。
（四）有機溶劑殘留量（ich）： 一類：必檢，要列入標準。
二類：一般要檢，盡量列入標準。
三類：要檢，但不一定列入標準。
一般用gc，盡量用頂空法。
附：匹伐他汀鈣有機溶劑殘留量檢查
本品的合成過程中需用四氫呋喃、二氯甲烷、4-甲基-2-戊酮、乙醇作溶劑，故進行以上有機溶劑的殘留量檢測。檢測方法為氣相色譜法。參照《中國藥典》2000版補充版附錄ⅷp 有機溶劑殘留量測定法。
由於樣品在水中極微溶，我們用n-甲基吡咯烷酮為溶劑製備樣品，用第三法溶液直接進樣法測定樣品的有機溶劑殘留。
色譜條件：
色譜柱：se -54毛細管柱（30m×0.53mm×5.
0?m），進樣口溫度200℃，檢測器（fid）溫度250℃，柱溫：程式公升溫初始50℃，保持3min，以10℃/min公升溫至120℃，再以20℃/min公升溫至220℃，保持5min；分流比60：
1；載氣：n2，流速10 ml /min;進樣1?l。
1、 對照品貯備液及母液的製備
精密稱取二氯甲烷、乙醇、四氫呋喃、4-甲基-2-戊酮適量，分別加n-甲基吡咯烷酮溶解並稀釋成6.085 mg/ml、10.294mg/ml、7.
214mg/ml、10.016mg/ml 的對照品貯備液，精密量取上述貯備液適量，加n-甲基吡咯烷酮溶解並稀釋成每1ml約含二氯甲烷0.6085 mg、乙醇1.
0294mg、四氫呋喃0.7214mg、4-甲基-2-戊酮1.0016mg 的溶液作為母液。
2、 各組分出峰時間的確定
分別量取二氯甲烷、乙醇、四氫呋喃、4-甲基-2-戊酮、n-甲基吡咯烷酮各適量，在上述色譜條件下進樣。
3、線性關係考察
溶液的配置：精密量取上述母液各5ml、1ml、0.5ml、0.
1ml分別置10ml容量瓶中加n-甲基吡咯烷酮定容，搖勻，備用。分別取上述各溶液進樣1?l，測定峰面積，以濃度為橫座標，峰面積為縱座標，進行線性回歸，結果見圖10-66~10-70和表25。
表25有機溶劑線性範圍和回歸方程
組分濃度範圍（μg/ml） 回歸方程 r
乙醇 10.294～1029.4 y=328.99x+1579.5 0.9998
二氯甲烷 6.085～608.5 y=107.81x+24.047 0.9999
四氫呋喃 7.214～721.4 y=428.45x－153.72 0.9999
4-甲基-2-戊酮 10.016～1001.6 y=505.21x+2605.8 0.9998
4、 樣精密度實驗
對照品溶液的配製：精密量取母液1ml置10ml容量瓶中加n-甲基吡咯烷酮定容，搖勻，備用. 取對照品溶液1?
l進樣.連續進樣5次,計算各對照品溶液中乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、4-甲基-2-戊酮的峰面積及rsd見表26.
表26 有機溶劑進樣精密度
組分峰面積 rsd﹪
乙醇 29662.89
30314.221 33374.10 30774.46 29658.65 4.47
二氯甲烷 5564.20 5502.30 5343.70 5451.4 5340.95 1.61
四氫呋喃 23301.45 23337.50 22446.90 23101.35 22323.30 1.88
4-甲基-2-戊酮 39350.90 40769.10 40125.3 40567.05 39801.25 1.28
結論：試驗結果可以看出四種有機溶劑進樣精密度rsd﹪均小於10%，進樣精密度符合中國藥典要求。
5、定量限
取各貯備液適量,分別加n-甲基吡咯烷酮溶解並逐步稀釋,.直至樣品的峰高約為基線雜訊的10倍，結果各有機殘留溶劑乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、4-甲基-2-戊酮的定量限分別為0.258ng、0.
240 ng、0.311、0.184μg/ml。
見圖10-75~10-78
6、樣品的測定
取上述取對照品溶液進樣1?l；再分別精密稱取匹伐他汀鈣樣品1.0g,置於10 ml容量瓶中, 加n-甲基吡咯烷酮超聲溶解,定容.
精密量取1 ?l,進樣,計算各樣品中有機溶劑殘留量.
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